La edad es el mayor riesgo para la enfermedad de Alzheimer y el riesgo de Alzheimer aumenta en las personas constantemente desde la edad de 65 años hacia arriba. Ese hecho difícil se traduce en 7 millones de personas que sufren de la enfermedad neurodegenerativa y la expectativa de que el número podría casi duplicarse para 2050.
Las estadísticas también pueden llevar a algunos a creer que la enfermedad de Alzheimer es un resultado inevitable del envejecimiento. Esa visión fatalista podría fortalecerse con investigaciones que examinen el papel que juega la genética en la enfermedad de Alzheimer. Un ejemplo reciente es un estudio cuyos autores anunciaron que habían establecido una nueva forma genética de la enfermedad de Alzheimer.
Para comprender mejor los hallazgos del estudio y sus posibles consecuencias, UCHealth Today habló con la Dra. Tara Carlisle, neuróloga conductual y profesora asistente de Neurología en University of Colorado School of Medicine, quien ejerce en la CU Advanced Therapy for Neurodegenerative Disorders (ATND) Clinic, un espacio dentro de la University of Colorado Neurobehavior and Memory Disorders Clinic en UCHealth Neurology Clinic – Central Park.
Carlisle habló sobre un estudio reciente y el impacto de la genética en la enfermedad de Alzheimer. También destacó lo que las personas pueden hacer para reducir su riesgo de manera activa. Su conclusión fue que es un tema complicado.
Un estudio reciente sugirió que puede haber una nueva forma genética de la enfermedad de Alzheimer. ¿Qué nos dice el estudio acerca de que el Alzheimer es genético?
Los hallazgos se publicaron en Nature Medicine en abril y se centran en el gen APOE. Ese gen es bien conocido como un factor de riesgo para desarrollar la enfermedad de Alzheimer, particularmente para el 2% al 3% de la población general que tiene dos copias de una forma específica de la enfermedad (o alelo), llamada homocigotos APOE e4.
Los autores del estudio concluyeron que casi todas las personas que son homocigotas para APOE e4 presentaron niveles anormalmente altos de beta-amiloide, la proteína que forma placas adhesivas en el cerebro de las personas con enfermedad de Alzheimer, en su líquido cefalorraquídeo a los 65 años y el 95 % tenía los biomarcadores a los 55 años. Las personas que son homocigotas para APOE e4 también experimentaron síntomas de la enfermedad de Alzheimer y fallecieron hasta una década antes que aquellas que no tenían APOE e4.
La conclusión del estudio fue: tener dos copias del alelo del gen APOE e4 debe considerarse una forma genética de la enfermedad de Alzheimer. Eso debería estimular la investigación de nuevas estrategias de prevención y terapias para esos individuos, agregaron los investigadores.
Carlisle dijo que los autores del estudio ofrecen una “definición biológica” de la enfermedad de Alzheimer. Eso es distinto de definirlo en términos de los síntomas que exhiben los pacientes. “Las personas que escribieron el artículo están definiendo la enfermedad de Alzheimer por la patología subyacente”, es decir, los niveles de beta-amiloide en personas con homocigotos APOE e4, dijo.
“Argumentan que, si se tienen dos copias del gen APOE e4, hay una línea de tiempo predecible en cuanto a cuándo se comenzarán a desarrollar cambios [cognitivos] que son consistentes con la enfermedad de Alzheimer”, dijo.
¿Es significativo que el estudio identifique otra forma genética de la enfermedad de Alzheimer?
Eso es objeto de debate, dijo Carlisle.
“Para una persona que tiene dos copias de APOE e4, ¿significa eso que en algún momento de su vida van a experimentar cambios cognitivos significativos? No necesariamente”, dijo.
Por ejemplo, una “buena porción” de los participantes del estudio eran asintomáticos, señaló Carlisle.
“¿Qué tan significativo es para esas personas, especialmente si tienen algo más de lo que podrían morir antes de que realmente tengan algún síntoma?”.
Otros factores complican la pregunta, dijo. Estudios anteriores mostraron que las mujeres con el gen APOE e4 tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar la enfermedad de Alzheimer que los hombres. Además, docenas de otros marcadores genéticos juegan un papel en la determinación del riesgo de enfermedad de Alzheimer, dijo Carlisle.
“Simplemente conocer su estado de APOE e4 es una pequeña parte del rompecabezas, ya que puede haber muchos otros genes que desempeñan un papel”, dijo. “No ayuda a comprender su riesgo específico; más bien, proporciona información sobre la población del estudio en general”.
Los factores ambientales y las medidas de prevención, de los que hablaremos más adelante, también pueden entrar en juego, añadió.
¿Existen algunas limitaciones del estudio genético APOE?
Sí. Carlisle mencionó, al igual que los autores del estudio, la mayoría de los participantes eran personas blancas de origen europeo.
“La población era reducida”, dijo. “Eso hace que sea bastante difícil generalizar sus hallazgos”.
Además, dijo Carlisle, las personas que participan en estos tipos de estudios tienden a ser más sanas y educadas que la población general.
“Estos también son factores de riesgo significativos para desarrollar demencia, por lo que es posible que la genética puede jugar un papel más importante en este subgrupo de la población”, dijo.
¿Cuándo debería una persona considerar las pruebas genéticas para la enfermedad de Alzheimer?
“En este momento no recomendamos que nadie que esté asintomático se haga una prueba para su estado APOE e4”, dijo Carlisle.
Ella señaló que todas las personas tienen un riesgo de aproximadamente 10% de contraer la enfermedad de Alzheimer durante su vida.
“Así que incluso si no tienes el gen APOE e4, aún podrías desarrollar la enfermedad de Alzheimer debido a otros genes y factores del estilo de vida que juegan un papel”.
La privacidad es otra preocupación para las personas que consideran hacerse pruebas antes de que sean sintomáticas, dijo Carlisle. Existen medidas para proteger a las personas contra la discriminación por motivos genéticos. Sin embargo, la información de las pruebas todavía podría salir a la luz y afectar su capacidad para obtener seguro o su estado laboral, señaló.
La preocupación no es hipotética. La compañía comercial de pruebas genéticas 23andMe resolvió una demanda colectiva a principios de este verano por una violación de datos de octubre de 2023 que comprometió la privacidad de casi 7 millones de clientes. Un número más pequeño, pero aún significativo, de esos clientes tenían sus datos genéticos y otros datos de salud expuestos.
¿Qué pasa si tiene síntomas cognitivos? ¿Debería entonces considerar la posibilidad de realizar pruebas genéticas para la enfermedad de Alzheimer?
Carlisle aconsejó precaución.
“Incluso si alguien tiene síntomas, no necesariamente va a cambiar la forma en que voy a tratarlos”, dijo. Una pregunta clave es qué haría una persona de manera diferente si supiera que tenía el homocigoto APOE e4, aparte de hacer modificaciones en el estilo de vida que podrían reducir el riesgo del 10 % que todos tienen, agregó.
Entonces, ¿hay alguna razón para hacer la prueba del gen APOE?
Sí. Las personas que han sido diagnosticadas con deterioro cognitivo leve o demencia leve debido a la enfermedad de Alzheimer y son candidatas a recibir infusiones de los medicamentos aprobados por la FDA dirigidos al amiloide, como Leqembi (lecanemab) (recientemente disponibles en UCHealth University of Colorado Hospital) y Kisunla (donanemab) deben considerar seriamente las pruebas genéticas APOE. Esto se debe a que los medicamentos aumentan el riesgo de anomalías relacionadas con la imagen del amiloide (ARIA, por sus siglas en inglés), incluidas hemorragias y edema cerebral, en personas con una o dos copias del APOE e4.
“La única indicación [actual] para realizar pruebas de APOE desde una perspectiva clínica es si alguien está considerando una terapia antiamiloide”, dijo Carlisle.
¿En qué consiste la prueba genética?
“Es un análisis de sangre solo para los alelos APOE, cuyos resultados generalmente se reciben en un plazo de siete a diez días”, dijo Carlisle.
Hemos estado hablando de riesgo. Pero ¿hay genes que sabemos que causan la enfermedad de Alzheimer?
Sí, pero son responsables de solo alrededor del 5% de todos los casos de enfermedad de Alzheimer, dijo Carlisle. Una persona que hereda una de estas tres mutaciones genéticas de su madre o padre tiene “básicamente garantía” de desarrollar la enfermedad de Alzheimer en algún momento, dijo, pero agregó que “hay ciertas particularidades en eso”.
‘Si mis genes determinan que desarrollaré la enfermedad de Alzheimer, ¿cómo puede haber ciertas particularidades?’
Cada uno de los tres genes tiene diferentes “niveles de penetrancia”, explicó Carlisle. Eso significa que “si tiene esa mutación, ¿cuál es la probabilidad de que desarrolle la enfermedad de Alzheimer a lo largo de su vida?”, planteó.
Por ejemplo, uno de los tres genes anómalos, Presenilina (PSEN)1, generalmente provoca que los síntomas aparezcan más temprano en la vida que los otros dos. “Cada uno de estos genes tiene diferentes niveles de penetrancia. Y su tasa específica puede ser diferente de la de otra persona que tenga una mutación en el mismo gen”, dijo Carlisle. Y, por supuesto, dado que los síntomas a menudo se desarrollan en una etapa más tardía de la vida, un individuo podría fallecer por otra causa antes de que aparezcan los síntomas, añadió.
En general, ¿qué tan grande es el riesgo de tener antecedentes familiares para la enfermedad de Alzheimer?
Alzheimer’s Association considera que los antecedentes familiares son “un fuerte factor de riesgo” para la enfermedad, pero Carlisle dijo que el culpable número dos es ser mujer. Las mujeres representan aproximadamente dos tercios de las personas con enfermedad de Alzheimer en los Estados Unidos. Una explicación es que las mujeres, en promedio, viven más tiempo que los hombres, pero Carlisle dijo que la pregunta es complicada.
“Parte de ello probablemente se deba a factores ambientales, ya que hombres y mujeres tienen diferentes exposiciones a lo largo de sus vidas”, dijo. “Podría haber también un componente genético, donde los genes desempeñan un papel mayor, tal vez, en el caso de las mujeres en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer”.
Además, un ensayo aleatorizado reciente en adultos mayores sin síntomas de demencia mostró que aquellos cuyas madres tenían antecedentes de deterioro de la memoria a cualquier edad eran más propensos a tener niveles más altos de beta-amiloide.
Entonces, si su madre tuvo la enfermedad de Alzheimer, ¿qué tan preocupado debería estar?
Es importante saber si su madre o cualquier otro miembro de la familia sufrió deterioro cognitivo, incluyendo la enfermedad de Alzheimer. Pero esos antecedentes no determinan que desarrollará los mismos problemas, dijo Carlisle.
“Muchas personas vienen a mi clínica y dicen: ‘Dr. Carlisle, mi madre tenía Alzheimer ¿Cuándo voy a desarrollar la enfermedad?’”, dijo.
Pero por todas las razones mencionadas anteriormente, la gran mayoría de las personas no están destinadas a desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Señaló, por ejemplo, qué Lancet Commission publicó recientemente un informe que detallaba más de una docena de factores de riesgo modificables que, según los autores, podrían “prevenir o retrasar casi la mitad de los casos de demencia”.
¿Cuáles son los factores de riesgo prevenibles que podrían prevenir o retrasar la demencia?
Son diversos, dijo Carlisle, e incluyen mejorar la educación, tratar la pérdida auditiva, abordar la depresión, construir conexiones sociales, participar en actividades cognitivamente estimulantes, hacer ejercicio, evitar el tabaco por completo y el alcohol en exceso y tratar problemas de salud como la presión arterial alta y la obesidad.
“Si tiene un montón de factores de riesgo además de un perfil genético que aumenta su riesgo, es posible que el inicio de la enfermedad de Alzheimer sea incluso antes”, dijo. “Pero si usted interviene, podría ralentizar la progresión o la aparición de los síntomas”.
¿Existen variantes genéticas que disminuyan el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer?
Sí. Las investigaciones muestran que las personas con una o dos copias del alelo del gen APOE e2 tienen una probabilidad mucho menor de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Otra variante rara del gen APOE, conocida como Christchurch, ha demostrado proteger al cerebro del deterioro causado por el Alzheimer, incluso en una persona con la mutación PSEN1. Otro estudio ha aislado una variante adicional que podría proteger contra la enfermedad de Alzheimer al reducir la acumulación de una proteína que impide que el cuerpo elimine los depósitos de beta-amiloide del cerebro a través del torrente sanguíneo.
“La importancia está en encontrar mutaciones específicas y entenderlas con más detalle para que tal vez podamos aprovechar lo que sea que las haga más protectoras y luego posiblemente aplicarlas a otra persona”, dijo Carlisle.
Cualquiera que sea su composición genética, ¿cuáles son las pautas básicas para reducir el riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer?
Carlisle señaló los factores de riesgo modificables enumerados por Lancet Commission y añadió que ella y sus colegas comparten con sus pacientes los “Seis pilares de un estilo de vida saludable para el cerebro”. Estos incluyen:
- Ejercicio regular: Trate de realizar 150 minutos de actividad aeróbica a la semana, así como ejercicios de fortalecimiento y equilibrio.
- Dieta saludable: Considere la dieta MIND, que es una combinación de la dieta mediterránea y la dieta DASH saludable para el corazón.
- Estimulación mental: Mantenga su mente activa con acertijos, crucigramas, lectura y aprendizaje de nuevas habilidades, como aprender un nuevo idioma, tocar un instrumento o descubrir un nuevo pasatiempo).
- Sueño de calidad: Ir a la cama y levantarse a la misma hora todos los días. La siesta está bien por la tarde, pero no más de 45-60 minutos. Haga la prueba para la apnea del sueño si usted ronca.
- Manejo del estrés: Practique ejercicios de respiración profunda, investigue la meditación y realice actividades que disfrute diariamente.
- Vida social activa: Ofrezca voluntariado, únase a un grupo social, haga una cita de almuerzo semanal con amigos, salga a ver películas, museos, parques y otros lugares públicos.
“Bromeo que deben ser los ocho pilares, porque 1, 2 y 3 deben ser ejercicios”, dijo Carlisle. “No solo se ha demostrado que mantiene la cognición, sino que incluso en personas con un diagnóstico de deterioro cognitivo leve, un programa de ejercicio no solo puede retrasarlo, sino que en realidad puede conducir a una mejora”.
