Si Dios hubiese sido un físico del siglo XIX, no jugaría a los dados, pero como biólogo habría sido un ludópata desde siempre. Los seres vivos son fruto de una combinación azarosa de variantes genéticas que dan lugar a individuos que intentan sobrevivir en un mundo mutante. Lo que es una ventaja en una circunstancia puede condenarnos más adelante. El hombre grande puede tener un mayor atractivo sexual que el pequeño o más probabilidades de vencer en una pelea, pero también tiene un mayor riesgo de morir antes. Los elefantes no tienen depredadores, pero se reproducen muy despacio y como especie son más frágiles que las deliciosas gacelas. Toda la caótica diversidad de la vida no tendría sentido, como dijo el biólogo evolutivo Theodosius Dobzhansky, si no fuese la luz de la evolución. Esta luz ha servido para dar sentido a la vida y ahora puede iluminar también la salud y la enfermedad.
Esta semana se ha presentado en Barcelona el primer programa conjunto de investigación en genómica médica evolutiva (EvoMG) del mundo. La iniciativa, con una financiación inicial de un millón de euros de la Generalitat de Catalunya, es una colaboración entre el Centro de Regulación Genómica (CRG), la Universitat Pompeu Fabra (UPF) y el Instituto de Biología Evolutiva CSIC-UPF (IBE). Su objetivo: aplicar los principios de la evolución a la comprensión de las raíces de la enfermedad para mejorar la salud humana. “Una parte de este concepto es lo que llamamos terapias resistentes a procesos evolutivos, que incluyen al cáncer, las bacterias, los virus o cualquier patógeno, que van a mutar y se van a adaptar al tratamiento que apliques”, explica el impulsor del proyecto, el profesor de investigación ICREA Manuel Irimia (Maputo, Mozambique, 43 años).
El cáncer sigue las mismas reglas evolutivas que los seres vivos, pero con menos restricciones; es la naturaleza desbocada. En los seres vivos, las mutaciones ofrecen alternativas que mejoran la supervivencia cuando cambian la coyuntura, como la capacidad de aprovechar mejor el oxígeno que tienen los tibetanos gracias a una variante genética. Las células tumorales mutan a una velocidad endiablada y eso explica la rápida aparición de resistencias a los medicamentos, que funcionan al principio y se vuelven ineficaces con la proliferación de células resistentes. Uno de los grupos que participan en el EvoMG —liderado por una investigadora del CRG, Donate Weghorn— estudia el cáncer como un sistema evolutivo; y hay otros grupos de científicos que buscan atrapar al cáncer en un callejón sin salida evolutivo.
Otro de los campos donde la comprensión evolutiva es más obvia es el de la resistencia a los antibióticos. Tras el éxito de las últimas décadas frente a las bacterias, los medicamentos para combatirlas están perdiendo eficacia porque los microbios se están adaptando. “Este es uno de los grandes desafíos para la salud pública y es un problema evolutivo, luchamos contra patógenos que evolucionan muy rápido. Estamos enfrentando a la industria química y farmacéutica contra la evolución de las bacterias y creo que eso es una mala idea”, apunta Irimia.
Frente a la búsqueda de antibióticos por ensayo y error, la aplicación de modelos evolutivos y matemáticos tiene el potencial de producir fármacos más eficaces. “En la UPF, hay una viróloga, Juana Díez, que forma parte del programa, que está desarrollando un tratamiento que ataca estructuras secundarias del virus. Desde el punto de vista evolutivo, para el virus es mucho más difícil adaptarse a este tratamiento, porque no le vale con una sola mutación, necesita que haya una mutación en dos sitios a la vez, y hay modelos matemáticos que te demuestran que eso hace que sea mucho más difícil que aparezcan resistencias. Este tipo de ideas son las que queremos fomentar con este programa”, continúa Irimia.
Para este científico, una de las principales utilidades de esta iniciativa es ofrecer una perspectiva nueva a investigadores biomédicos: “Es gente que trabaja en problemas muy diversos y no había pensado aplicar estos principios evolutivos. Con este programa pueden hacerlo y es posible que encuentren soluciones en las que de otra forma no habrían pensado”, indica Irimia.
Él conoce el camino, aunque lo hizo en la otra dirección. Como genetista evolutivo, lleva años estudiando el modo en que un mismo gen puede producir distintas proteínas con distintas funciones. Nuestro genoma parece escrito por un autor de enigmas, que alterna palabras inteligibles con otras sin sentido. Para extraer información útil para producir proteínas, hay un sistema de empalme, conocido como splicing, que junta frases con sentido y permite que un mismo gen pueda tener distintas lecturas. Eso hace que las células produzcan distintas proteínas con diferentes funciones en nuestro organismo o, también, que haya tantos seres vivos distintos.
Cuando estudiaba este sistema del genoma, Irimia descubrió unos pequeños fragmentos de información conocidos como microexones que regulan la función neural. “Cuando comparé los resultados de humano y ratón vi que eran los mismos, que estaban muy conservados evolutivamente —aparecieron hace 550 millones de años— y eso me hizo pensar que era algo importante”, cuenta. Después vio que, en las personas con autismo, los microexones suelen estar desregulados porque sus neuronas no producen suficiente cantidad de la proteína SRRM4, una herramienta con la que cuentan las neuronas y que permite introducir los microexones en el lugar que corresponde. Un efecto similar se ha observado en las alteraciones que producen la diabetes.
“Ahora podemos utilizar ARNs no codificantes para manipular el proceso de splicing y eso tiene unas aplicaciones terapéuticas increíbles para corregir algo que está mal en el splicing y, por ejemplo, modificar esos microexones que están implicados en la diabetes y hacer que las células beta generen más insulina. Empiezas intentando entender el origen de los vertebrados, cómo evolucionan los genomas y descubres que procesos como el splicing tienen implicaciones en enfermedades. Ya hay tratamientos de splicing que salvan vidas de niños y creo que en cinco años va a haber una explosión de este tipo de tratamientos”, predice Irimia.
El caprichoso equilibrio de la vida
A largo plazo, uno de los grandes intereses de la medicina evolutiva es comprender por qué envejecemos, el proceso que está detrás de todas las enfermedades. Hay una programación genética que hace que los ratones vivan un par de años y los humanos 80, o que produce fenómenos extraños como el pequeño y longevo ratopín, que vive muchas décadas más que especies similares y parece inmune al cáncer. Como los organismos son fruto de una serie de elecciones para lograr el mejor resultado posible con recursos limitados, existen en un equilibrio que hace difícil modificar aspectos indeseables sin tocar otros que nos gustan como están.
Hace tiempo, se relacionó la longitud de los telómeros, una especie de fundas protectoras en los extremos de los cromosomas donde se guarda la información que dice a nuestro organismo cómo seguir con vida, con la velocidad del envejecimiento. Tener los telómeros demasiado cortos se ha relacionado con un envejecimiento acelerado y con enfermedades como la fibrosis pulmonar, y se planteó que un tratamiento para alargarlos podría retrasar el envejecimiento. Pero también se ha visto que una longitud excesiva incrementa el riesgo de sufrir algunos tumores.
Irimia cree que aún no se puede decir si se podrá manipular nuestro programa de envejecimiento sin tener efectos secundarios o si se podrá prolongar indefinidamente la vida o la biología tiene límites intrínsecos. “Normalmente, los animales que viven mucho se reproducen poco y al revés, porque si vives mucho y te reproduces mucho, vas a acabar con los recursos de tu entorno. Eso es lo que hacemos ahora los humanos. Puede verse como romper el equilibrio, pero los humanos vivimos fuera del equilibrio. Puedes pensar que el humano se salta las reglas, pero es que estas son también las reglas del proceso evolutivo: la aparición de nuevos seres vivos crea nuevas reglas”, advierte el investigador. Y concluye: “Cuando aparecieron las cianobacterias y llenaron la atmósfera de oxígeno, se cargaron todo lo que había antes y gracias a eso podemos respirar. El humano va a cambiar las reglas y, dentro de miles de años, la Tierra será irreconocible; pero eso es la evolución y nosotros somos parte de ella”.
